增強 Sonic Hedgehog 信號傳導可防止帕金森病藥物的后遺癥

來源: 生物360 / 作者: 2021-09-27
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左旋多巴(L-dopa)是目前公認的帕金森病的最有效治療方法。然而,經過幾年的治療,幾乎所有患者都會出現一種副作用,稱為左旋多巴誘發的運動障礙(LID),這會導致四肢、面部和軀干的不自主運動。深度腦部刺激可以緩解 LID,但這個過程具有高度侵入性,并非適用于所有患者。

紐約市立大學領導的一項新研究表明,增強 sonic hedgehog(Shh)信號傳導的藥物可以抑制左旋多巴誘發的運動障礙。研究人員認為,這種療法有望幫助大多數帕金森病患者。這項研究成果于近日發表在《Communications Biology》雜志上。

這篇文章的第一作者 Lauren Malave 博士表示:“在嚙齒類動物和非人靈長類動物模型中,左旋多巴與 sonic hedgehog 激動劑的聯合使用會減少 LID 的出現。在此,我們對 LID 形成的潛在機制提出了新的見解,并提供了潛在的治療方案?!?/p>

帕金森?。≒D)是由多巴胺能神經元的死亡引起的,因此需要用左旋多巴來治療這種疾病,這些藥物一旦進入體內就會轉化為多巴胺。不過,這項新研究的關鍵是,這些神經元不僅產生多巴胺,還產生其他神經遞質,包括 GABA、谷氨酸和 Shh。

Shh 以往不被認為是一種神經遞質,但新論文表明它確實起到了神經調節劑的作用。研究人員發現多巴胺能神經元通過 Shh 與膽堿能神經元進行通訊,這種通訊可能在 LID 中發揮作用。

之后,他們使用帕金森病的動物模型表明,多巴胺能神經元死亡會導致基底神經節中 Shh 信號減少,這促進了 LID 的形成。另一方面,Shh 信號傳導的增加減少了 LID 的出現。因此,作者認為左旋多巴治療后多巴胺與 Shh 之間的不平衡是 LID 的主要原因。

下一步,研究人員打算開發在膽堿能神經元 Shh 通路下游起作用的新療法,并開展臨床試驗。

文章的通訊作者、紐約市立大學醫學院的 Andreas Kottmann 教授稱:“深度腦部刺激并非適用于每個人,它是高度侵入性的,并不是所有人都適合這種手術。我們在這項研究中發現,在幾種動物模型中,使用多巴胺和 sonic hedgehog 激動劑能夠在很大程度上抑制這些運動障礙?!?/p>

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Malave, L., Zuelke, D.R., Uribe-Cano, S. et al. Dopaminergic co-transmission with sonic hedgehog inhibits abnormal involuntary movements in models of Parkinson’s disease and L-Dopa induced dyskinesia. Commun Biol 4, 1071 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02567-3

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