兩篇論文:一種經常被忽視的遺傳疾病的原因

來源: 生物360 / 作者: 2021-09-27
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?剪接缺陷常常被忽視,因為它們可能不會改變氨基酸的產生,在罕見的遺傳性腦垂體疾病中發揮重要作用。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?在密歇根大學醫學院人類遺傳學教授 Sally Camper 和 Jacob Kitzman 的帶領下,幾位臨床內分泌學家和生物信息學家聯合起來,進一步研究剪接缺陷及其在罕見的遺傳激素疾病中的作用。凱西 · 史密斯 (Cathy Smith) 是一名博士生,她建立了一個預測變異的目錄,這些變異既可能是可耐受的,也可能是致病的。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

腦下垂體是荷爾蒙活動的重要中心。它產生幾種不同的激素,控制生長和其他內分泌腺的功能。專門針對腦垂體的是 POU1F1,也被稱為 PIT1,它是一種轉錄因子,對三種激素產生細胞類型的發育至關重要: 生長激素、催乳激素和促甲狀腺激素。大多數情況下,POU1F1 的突變是隱性的,但在某些情況下,變異具有顯性作用。遺傳原因通常會導致多種激素缺乏。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

在最近的一項研究中,Camper 和他的同事在 6 個有先天性激素缺乏兒童的家庭中發現了 POU1F1 的剪接缺陷。剪接是將內含子 (基因的非編碼區) 從主信使 RNA 轉錄本中移除,外顯子 (編碼區) 連接在一起形成成熟的 mRNA,進而形成蛋白質的過程。在腦垂體中,交替剪接產生兩種形式的 POU1F1: 主要的一種是轉錄激活因子 (POU1F1- α),另一種通常是罕見的形式,是抑制因子 (POU1F1- β)。當剪接增強子或抑制子位點發生突變時,POU1F1 基因主要產生轉錄抑制子,抑制激素的產生,導致極度矮小和甲狀腺功能減退。??????????????????

這一研究引起了 UMMS 人類遺傳學、計算醫學和生物信息學助理教授 Jacob Kitzman 的興趣。 ? ? ? ? ? ? ? ? ?

?基茨曼建議制造和測試每一個可能的突變,以找到其他類似于患者變異的能夠破壞剪接的突變,并了解剪接破壞變異有哪些共同因素。Kitzman 和他的研究生 Cathy Smith 應用了實驗誘變技術和生物信息學分析,這是 Kitzman 之前為癌癥變異分析開發的。 ? ? ? ? ? ? ? ? ?

?基茨曼說:“剪接效應通常很難預測,所以我們認為這將是一個很好的機會,可以利用我的團隊開發的一些方法,一次系統地測試數千個變體?!?? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

該團隊發現了幾種變異,它們可以破壞剪接,但不會影響改變蛋白質的氨基酸序列??茖W家們建立了影響腦垂體中轉錄因子拼接方式的基因變異目錄。該目錄確定某一特定變異是否可預測某一疾病。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

“我們的基因中都有很多變體,很難區分哪些是有害的,哪些是良性的。對于精準醫療,我們需要了解每種變體的可能影響,而這個目錄對此非常有用,”Camper 解釋道。 ? ? ? ? ? ? ? ? ?

?然后,這個團隊要求合作者從他們的病人的序列中提供一系列的變異。他們在 POU1F1 中發現了兩個家族的變異,它們與實驗確定的不改變氨基酸序列的剪接破壞變化的目錄相匹配。這有力地證實了 Camper 和合作者的目錄可靠地確定了引起疾病的變異剪接。 ? ? ? ? ? ? ? ? ?

?這項研究還允許比較幾種預測剪接結果的軟件包,其中一個脫穎而出,成為最好的預測器。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

“對于研究任何疾病的人來說,這種驗證都更有趣。這讓他們對最先進的軟件的預測以及數據和結果的質量更有信心,”Camper 說。 ? ? ? ? ? ? ? ?

??研究罕見病的挑戰之一是尋找患者,這需要廣泛的合作。例如,大約每 4000 個活產兒中就有 1 個患有垂體激素缺乏癥。大約 3% 的病例是由 POU1F1 α亞型突變引起的。Camper 的合作研究依賴于六個不相關的家庭,三個來自法國,一個來自巴西,一個來自德國,還有一個來自阿根廷。該合作涉及了來自 Camper 實驗室的三名前博士后研究員,他們在返回法國馬賽、巴西和阿根廷布宜諾斯艾利斯后,加入了大型兒科醫院。這個法國小組隸屬于包括北非在內的法語國家的內分泌學家網絡。在這項研究中,他們能夠識別出三個影響 POU1F1 剪接的變異家族。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

“在研究罕見疾病時,建立強有力的合作關系來識別和登記參與至關重要的患者是非常有幫助的。我們的研究結果更有說服力,因為這 6 個不相關的家庭都表現出了相同類型的基因缺陷,” 坎珀說?!皼]有人能靠自己做到這一點?!?/p>

在最近的另一項合作研究中,對 170 名阿根廷患者進行了已知垂體功能低下基因突變的篩查,只有 15% 的患者的已知基因發生了突變。campper 的團隊現在正計劃對這些患者的所有 DNA 進行測序,并希望發現可能在這些疾病中發揮作用的其他基因。

論文引用: ? ? ? ? ? ? ?

“High-throughput splicing assays identify missense and silent splice-disruptive POU1F1 variants underlying pituitary hormone deficiency,” The American Journal of Human Genetics. DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.06.013

“Comprehensive identification of pathogenic gene variants in patients with neuroendocrine disorders,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.?DOI: 10.1210/clinem/dgab177

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