Science:Twist 單結構域抗體對大多數新冠變異株有效

來源: 生物360 / 作者: 2021-09-27
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Twist Bioscience 公司近日報告稱,其內部發現的候選抗體 TB202-3(CoVIC-094)能夠與多種新冠病毒(SARS-CoV-2)變異株有效結合,包括帶有 E484K、N501Y、D614G、Y453F 和 K417N 突變的變異株,表明這種治療性抗體可能對多種新冠變異毒株有效。

冠狀病毒免疫治療聯盟(CoVIC)通過盲法分析,證實 TB202-3 完全阻斷了 SARS-CoV-2 刺突蛋白與人類 ACE2 的結合。CoVIC 是一個非營利性的合作研究項目,匯集了來自世界各地的科學家。他們通過多學科分析評估了刺突蛋白的抗體。

這篇題為 “Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study” 的研究結果于 9 月 23 日發表在《Science》雜志上。

聯盟主席、拉霍亞免疫學研究所的教授 Erica Ollmann Saphire 表示:“為了確定最有效的新冠治療方法,CoVIC 分析了來自 46 個組的 250 多種治療性抗體。TB202-3 與 SARS-CoV-2 刺突蛋白上的一個特定區域(RBD-4)結合,該區域不受大多數病毒突變的影響。這使其成為與其他抗體療法聯合進行臨床試驗的重要且可行的候選物?!?/p>

刺突蛋白(S 蛋白)上有一個關鍵位點,稱為受體結合域(RBD)。CoVIC 采用高通量表面等離子體共振分析和冷凍電鏡結構測定,將與 RBD 反應的抗體分為 7 個不同的 “群落”(從 RBD-1 到 RBD-7)。以 RBD-4 為靶點的單克隆抗體與受體結合基序的外邊緣結合,可阻止病毒與人類細胞上的 ACE2 結合。RBD-4 抗體的特性表明它們可能增強了抗病毒的效力。

SARS-CoV-2 是一種 RNA 病毒,通過在人類宿主中復制而存活。在復制的過程中,病毒經常會出現錯誤,這就是突變。在大多數情況下,突變不會對病毒產生影響。然而,有時突變會使病毒更具傳染性或更致命。突變可能會降低治療性抗體的效力,具體取決于突變位置。

治療性抗體若在不受突變影響的位點與病毒結合,則有望成功治療廣泛的 COVID-19 變異株。目前,SARS-CoV-2 不斷進化,產生了更多突變和變異株。除了存在于 Delta 和 Epsilon 變異株中的 L452R 突變之外,TB202-3 抗體能夠與大多數的已知突變結合。

血液中大約 75% 的抗體是 IgG。IgG 由兩條重鏈和兩條輕鏈組成,它們必須配對并且合作,才能特異性地識別目標,在本例中是 SARS-CoV-2 上的刺突蛋白。這種特定的靶向為我們的免疫系統提供了 “記憶”,使其能夠選擇性并精準地消除致病威脅。

Twist 開發出的 VHH 單結構域納米抗體在識別目標時只需要重鏈抗體上的一個結構域。與體積更大、更復雜的 IgG 抗體相比,它們是一種很有前途的治療方法。VHH 抗體體積小,這意味著它們可以擠進狹小空間,結合或阻斷人類 IgG 抗體無法接觸到的分子。它們的熱穩定性和化學穩定性也更高,這使得基于 VHH 的療法成為解決呼吸道感染的理想選擇。

此外,Twist 還開發出一種新型的 VHH 單結構域抗體 TB339-031,其結構和效力與 TB202-3 相似,還可以結合并中和 Delta 和 Epsilon 變異株。目前人們正在開展后期發現和驗證測試工作。

Twist Bioscience 的首席執行官兼聯合創始人 Emily M. Leproust 博士表示:“利用我們專有的藥物發現和優化平臺,我們通過臨床前研究確定了 TB202-3,并將抗體提交給 CoVIC 進行全面測試。隨著 SARS-CoV-2 變異株的不斷出現,與非頻繁突變區域結合的抗體就顯得至關重要。雖然廣譜是一個常用于抗生素的術語,但在這里也適用于 Twist 的抗體,因為它們在中和各種 SARS-CoV-2 變異株方面顯示出效力?!?/p>

“這些綜合結果表明,TB202-3 抗體可能對受體驅動的選擇壓力更有抵抗力,因此 Twist 抗體可能對新出現的 SARS-CoV-2 變異株起治療作用?!盠eproust 博士繼續說?!俺私Y合位點和中和功效,由于其體積小、選擇性和臨床前功效,Twist 抗體可能比傳統抗體更具優勢,因為它們可以作為雙特異性抗體的一部分,也可以與其他抗體一起使用?!?/p>

之前的研究顯示,在臨床前的倉鼠挑戰模型中,最小劑量(1 mg/kg)的 TB202-3 抗體可防止體重減輕,體重減輕是疾病嚴重程度的關鍵指標。在美國陸軍傳染病醫學研究所開展的研究中,免疫抑制的動物被給予 1、5 或 10 mg/kg 的每種 Twist 抗體,并評估其體重減輕情況。接受所有劑量 TB202-3 治療的動物均未出現體重減輕,而對照組動物體重平均減輕了 11.7%。對 TB339-031 的驗證和后期發現研究仍在繼續。

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Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study

SCIENCE · 23 Sep 2021 · DOI: 10.1126/science.abh2315

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