要想讓 “冷” 腫瘤 “變熱”,少量的輻射有很大作用

來源: 生物360 / 作者: 2021-09-16
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這項研究由路德維希癌癥研究所洛桑分部的喬治 · 庫科斯 (George Coukos)、梅利塔 · 歐文 (Melita Irving) 和費爾南達 · 埃雷拉 (Fernanda Herrera) 領導,并發表在《癌癥發現》(Cancer Discovery) 雜志上。研究人員還詳細闡述了聯合治療誘導的腫瘤控制的潛在機制,識別對其療效至關重要的新分子和細胞現象。

許多類型的腫瘤幾乎沒有腫瘤浸潤性 T 淋巴細胞 (TILs),這是抗癌反應所必需的免疫細胞。研究人員已經嘗試使用高劑量放療來摧毀癌細胞,并將這些和其他免疫細胞吸引到冷腫瘤中。但對于擴散到腹部的惡性腫瘤,如卵巢癌和腹膜擴散的胃腸道腫瘤,這種情況下,反復進行高強度放療會嚴重損害重要器官。這種方法也不適用于伴有骨彌散性轉移的前列腺癌,因為這種對骨髓的輻射會引起全身免疫抑制。

“我們想出了這個主意強調使用水平的輻射, 不會殺死腫瘤細胞, 但仍然施加足夠的壓力, 讓它發出信號告訴免疫系統, 來找我, 因為壞事發生在這里的,” 埃雷拉說, 路德維希洛桑的放射腫瘤學家分支。

但研究人員推斷,產生抗腫瘤反應需要多管齊下的策略。其他措施包括抑制腫瘤微環境中的免疫抑制細胞——如調節性 T 細胞 (treg); 刺激 “先天” 免疫細胞,將抗原呈現給 “適應性” 免疫系統的 T 細胞,將它們導向癌細胞并刺激它們的活動; 以及效應 T 細胞的激活。

“我們開始詢問老鼠先進卵巢腫瘤的微環境發生了什么如果你應用低劑量的輻射和顯示有一個巨大的上升制藥的表達目標,” 歐文說, 人類綜合腫瘤免疫學的組長發現引擎 (Hi-TIDe) 路德維希洛桑分支?!斑@是一種理性的治療方法?!?/p>

在研究了幾種藥物組合后,他們選定了四種用于小鼠研究: 一種現有的抗體,可以刺激樹突狀細胞上的受體 CD40 并提高它們的活性; 低劑量的化療,環磷酰胺,已知可以抑制 treg; 以及抗 ctla -4 和抗 pd -1 免疫療法的組合,它們可以調動 T 細胞對腫瘤的攻擊。

與此同時,庫科斯和埃雷拉開始設計一項關于這種方法的臨床研究,并根據小鼠研究的結果修改了研究方案。由于當時沒有一種刺激性的抗 cd40 策略可供臨床使用,臨床研究用阿司匹林代替了它。庫科斯實驗室之前的研究表明,阿司匹林可以抑制前列腺素 E2 的產生,這種物質會抑制先天免疫細胞的抗癌活性。

該方案的臨床研究包括 8 名患有轉移性前列腺癌、卵巢癌和胃腸道癌的患者,他們每兩周接受藥物和非常低劑量的腹部腫瘤放療。Herrera 說:“我們只包括那些沒有 til 的轉移性實體腫瘤的患者?!薄安恍业氖?,這些患者沒有其他選擇。在參與這項研究之前,他們接受了三種化療?!?/p>

一名患者出現了與免疫療法有關的心臟病,因此被取消了試驗。其他嚴重的副作用也得到了控制,必要時患者可以退出研究。值得注意的是,只有那些接受低劑量輻射的患者的腫瘤出現了倒退; 任何被輻射遺漏的東西都沒有。停止治療也會導致腫瘤迅速復發。

“人類研究重現了我們在老鼠身上的發現,” 庫科斯說,他是洛桑路德維希分校的主任。

對反應性小鼠腫瘤的分析表明,TILs 對破壞腫瘤最負作用,并不是典型的破壞病變細胞的 CD8 殺傷 T 細胞。一種不尋常的 CD4 T 細胞——它通常只幫助適應性免疫反應——假設了殺手 T 細胞的許多特性,對治療的有效性至關重要。治療還誘導了這些輔助殺傷 T 細胞上的受體 NKG2D 的表達,這是治療效果所需要的。此外,該受體的配體 (Rae1) 在樹突狀細胞上的表達水平很高,而樹突狀細胞通常不表達這種蛋白,Irving 說。

庫科斯說:“我們在這里確實表明,低劑量的輻照可以使以前對免疫治療沒有反應的腫瘤產生反應,適應免疫和先天免疫需要共同工作來控制腫瘤?!薄澳阈枰谀[瘤中創造一個完整的環境來支持殺傷 T 細胞,在這種情況下,輔助 T 細胞就是殺傷細胞?!?/p>

臨床研究的第二部分仍在繼續,但研究人員已經在探索為什么一些腫瘤逃脫了治療。他們還計劃進行一項新的試驗,在該試驗中,第二代 cd40 刺激抗體將用于放射免疫聯合治療。此外,在洛桑接受實驗性 T 細胞治療的患者在接受手術前還將接受低劑量放療。

“我們有點像腫瘤微環境中的偵探,觀察一個細胞能做什么,另一個不能做什么,如果沒有所有的偵探一起工作,我們不可能了解整個情況,”Herrera 說。

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